이온 통로

3. 생물학적 역할

이온 통로는 신경 자극의 근본이며, "전달물질 활성화" 채널은 시냅스를 통한 전도를 매개하기 때문에, 특히 신경계의 중요한 구성 요소이다. 실제로, 생물이 포식자와 먹이의 신경계를 억제하기 위해 진화시킨 수많은 독소 (예: 거미, 전갈, 뱀, 물고기, 벌, 바다 달팽이 등에서 생성되는 독)는 이온 채널 전도도 및/또는 운동성을 조절하여 작용한다. 또한, 이온 채널은 심근, 골격근, 평활근의 근수축, 영양소와 이온의 상피 수송, T 세포 활성화, 췌장 베타 세포의 인슐린 분비와 같이 세포 내 급격한 변화를 수반하는 광범위한 생물학적 과정에서 핵심 구성 요소이다. 새로운 약물 탐색에서 이온 채널은 빈번한 표적이 된다.^[8][9][10]

4. 종류

이온 통로는 매우 다양한 종류가 존재하며, 내이 세포에만 300종 이상이 발견된다.^[11] 이온 통로는 게이팅 특성, 통과하는 이온의 종류, 구멍의 수, 단백질의 위치 등에 따라 분류할 수 있다.^[12]

이온 통로의 다양성은 서로 다른 구성 소단위체를 가진 채널이 특정 종류의 전류를 발생시킬 때 더욱 두드러진다.^[13] 채널 소단위체에 이상이 생기면 기능 상실 및 신경 질환을 유발할 수 있다.

이온 통로는 이온의 전하와 크기를 식별하여 특정 이온만 통과시킨다. 예를 들어 칼륨 채널은 칼륨 이온에 맞게 배치된 산소 원자 때문에 칼륨 이온만 통과하고, 크기가 작은 나트륨 이온은 통과하기 어렵다.^[55] 이온 채널은 전기화학적 퍼텐셜이 높은 쪽에서 낮은 쪽으로 이온을 투과시키며, 내향 정류 채널은 세포 안쪽으로만 이온을 투과시킨다.

4. 1. 개폐 방식에 따른 분류

• * 전압 개폐 나트륨 통로
• * 전압 개폐 칼륨 통로
• * 전압 개폐 칼슘 통로
• * 전압 개폐 양성자 통로
• * HCN 통로

• * 니코틴성 아세틸콜린 수용체
• * 이온성 글루탐산 개폐 수용체
• * 아데노신 삼인산 개폐 수용체

4. 2. 통과하는 이온에 따른 분류

• '''전압 개폐 이온 통로''': 막 전위 변화에 반응하여 열리고 닫힌다.
• '''전압 개폐 나트륨 통로''': 활동 전위 생성 및 전파에 주로 관여한다. 9개 이상의 구성원이 있으며, α 서브유닛은 4개의 도메인 (I-IV)으로 구성되고 각 도메인은 6개의 막 횡단 세그먼트 (S1-S6)를 가진다.
• '''전압 개폐 칼슘 통로''': 근육 흥분-수축, 신경 흥분-신경 전달 물질 방출 연결에 중요한 역할을 한다. 10개의 구성원이 있으며, α₂δ, β, γ 서브유닛과 함께 조립된다. α 서브유닛은 나트륨 통로와 구조적으로 유사하다.
• '''정자 양이온 통로 (Catsper 통로)''': 2-공극 통로, TRP 통로와 관련이 있는 작은 통로 계열이다.
• '''전압 개폐 칼륨 통로 (K_V)''': 활동 전위 후 세포막 재분극에 주로 관여한다. 약 40개의 구성원이 있으며, 12개의 하위 계열로 세분된다. α 서브유닛은 6개의 막 횡단 세그먼트를 가지며, 사합체 단백질로 조립되어 기능성 통로를 형성한다.
• '''일부 일시적 수용체 전위 통로 (TRP 통로)''': 초파리 광 변환에서의 역할에 따라 이름이 붙여졌다. 활성화 방식이 다양하며, 전압, 세포 내 Ca²⁺, pH, 산화 환원 상태, 삼투압, 기계적 스트레치 등에 의해 개폐된다. 이온 선택성은 다양하며, Ca²⁺ 선택적 통로와 덜 선택적인 양이온 통로가 있다. 6개의 하위 계열 (TRPC, TRPV, TRPM, TRPP, TRPML, TRPA)로 세분된다.
• '''과분극 활성화 사이클릭 뉴클레오티드 게이트 통로''': 과분극에 의해 개방되며, cAMP 및 cGMP에 민감하다. 일가 양이온 (K⁺, Na⁺)에 투과성이 있다. 4개의 구성원이 있으며, 모두 6개의 막 횡단 α 서브유닛의 사합체를 형성한다. SA 노드에서 심장 심장 박동 조율기 통로로 기능한다.
• '''전압 개폐 양성자 통로''': 탈분극으로 열리지만, pH에 민감하다. 양성자가 세포를 빠져나가도록 하여 세포에서 산을 배출하는 기능을 한다. 식세포의 "호흡 폭발" 동안 NADPH 산화 효소와 함께 작용하여 반응성 산소 종 (ROS) 생성에 관여한다.
• '''세포 내부의 세컨드 메신저에 의해 활성화 및 불활성화되는 통로'''
• '''일부 칼륨 통로''':
• '''내향 정류 칼륨 이온 통로''': 칼륨 이온을 세포 안으로 흐르게 하는 "내향 정류" 방식을 따른다. 15개의 공식 멤버와 1개의 비공식 멤버로 구성되며, 7개의 하위 계열로 세분된다. 세포 내 ATP, PIP₂, G 단백질 βγ 서브유닛의 영향을 받는다. 심장 박동 조절, 인슐린 방출, 신경교 세포의 칼륨 흡수 등에 관여한다. K_V 및 K_Ca 통로의 핵심 기공 형성 세그먼트에 해당하는 2개의 막 횡단 세그먼트를 포함하며, α 서브유닛은 사량체를 형성한다.
• '''칼슘 활성화 칼륨 통로''': 세포 내 Ca²⁺에 의해 활성화되며, 8개의 멤버를 포함한다.
• '''탠덤 기공 도메인 칼륨 통로''': 15개의 멤버로 구성되며, 누설 통로를 형성한다. 골드만-호지킨-카츠 (개방형) 정류기를 나타낸다.^[23][24]
• '''2-공극 통로''': 리간드 및 전압 개폐 양이온 통로를 포함하며, 2개의 기공 형성 서브유닛을 가진다.^{[25][26][27][28][29]}
• '''광 게이트 이온 통로''': 채널로돕신은 광자에 의해 직접 열린다.
• '''기계적 감각 이온 통로''': 스트레칭, 압력, 전단, 변위에 의해 열린다.
• '''고리형 뉴클레오티드 게이트 통로''': 고리형 뉴클레오티드 게이트 (CNG) 통로와 과분극 활성화, 고리형 뉴클레오티드 게이트 (HCN) 통로의 두 가지 계열을 포함한다.
• '''고리형 뉴클레오티드 게이트 통로''': 세포 내 cAMP 또는 cGMP에 의해 활성화된다. 주로 일가 양이온 (K⁺, Na⁺)에 투과성이 있으며, Ca²⁺는 통로를 닫는 역할을 한다. 6개의 멤버가 있으며, 2개의 하위 계열로 나뉜다.
• '''과분극 활성화 고리형 뉴클레오티드 게이트 통로'''
• '''온도 게이트 통로''': 일시 수용체 전위 이온 통로 상위 계열의 멤버 (예: TRPV1, TRPM8)는 뜨겁거나 차가운 온도에 의해 열린다.
• '''염소 이온 통로''': 약 13개의 구성원으로 이루어져 있다. ClCs, CLICs, 베스트로핀, CFTR 등이 포함된다. 염소 이온이 가장 풍부한 음이온이므로 염소 이온 통로로 알려져 있다.
• '''칼륨 이온 통로'''
• 전압 개폐 칼륨 이온 통로 예: Kvs, Kirs 등.
• 칼슘 활성화 칼륨 이온 통로 예: BKCa 또는 MaxiK, SK 등.
• 내향 정류 칼륨 이온 통로
• 투 P 칼륨 이온 통로: 15개의 구성원으로 이루어진 패밀리는 누설 통로로 알려져 있으며, 골드만-호지킨-카츠 (개방형) 정류를 나타낸다.
• '''나트륨 이온 통로'''
• 전압 개폐 나트륨 이온 통로 (NaVs)
• 상피 나트륨 이온 통로 (ENaCs)
• '''칼슘 이온 통로''' (CaVs)
• '''인산염 통로''': 제노트로픽 및 폴리트로픽 레트로바이러스 수용체 1 (XPR1)은 피로인산염 개폐 통로이다.
• '''양성자 통로'''
• 전압 개폐 양성자 통로
• '''비선택적 양이온 통로''': 주로 Na⁺, K⁺, Ca²⁺ 등 다양한 양이온을 통과시킨다.
• 대부분의 일과성 수용체 전위 통로

4. 3. 세포 내 위치에 따른 분류

• 세포막 채널
• 예: 전압 개폐 칼륨 채널(Kv), 나트륨 채널(Nav), 칼슘 채널(Cav) 및 염소 채널(ClC)
• 세포 내 채널, 이는 다시 여러 소기관으로 분류된다.
• 소포체 채널: RyR, SERCA, ORAi
• 미토콘드리아 채널: mPTP, KATP, BK, IK, CLIC5, 내막의 Kv7.4, 외막 채널인 VDAC 및 CLIC4.

5. 구조

이온 통로는 여러 개의 단백질 소단위체로 구성된 막 단백질 복합체이다. 이러한 "다중 소단위체" 어셈블리는 일반적으로 막 또는 지질 이중층의 평면을 통해 물로 채워진 구멍을 중심으로 밀접하게 배열된 동일하거나 상동 단백질의 원형 배열을 포함한다.^[6][7] 대부분의 전압 개폐 이온 통로의 경우, 구멍 형성 소단위체를 α 소단위체라고 하며, 보조 소단위체는 β, γ 등으로 표시된다.

이온 통로는 통과시키는 이온(예: Na⁺, K⁺, Cl⁻)의 종류, 조절 방식, 구성하는 하위 단위의 수 및 기타 구조적 측면에서 서로 다르다.^[32] 신경 임펄스의 기초가 되는 전압 개폐 채널을 포함하는 가장 큰 부류에 속하는 채널은 각각 6개의 막횡단 나선을 가진 4개 또는 때로는 5개의^[33] 하위 단위로 구성된다. 활성화되면 이 나선들이 움직여 기공을 연다. 이 여섯 개의 나선 중 두 개는 기공을 따라 배열되어 이 채널 부류 및 일부 다른 채널에서 이온 선택성과 전도성을 결정하는 루프에 의해 분리된다.

베르틸 힐레와 클레이 암스트롱은 1960년대 후반에 이온 선택성의 존재와 메커니즘을 처음으로 가정하였다.^{[34][35][36][37][38]} 베르틸 힐레가 명명한 "선택적 여과기"의 단백질 골격의 카르보닐 산소가 칼륨 이온을 보호하는 물 분자를 대체할 수 있지만, 나트륨 이온은 더 작아 통과할 수 없다는 아이디어였다. 로데릭 매키논은 X선 결정학을 사용하여 KcsA의 분자 구조를 결정하여 이 메커니즘을 확인하였고, 2003년 노벨 화학상을 공동 수상했다.^[39]

채널은 단일(CLIC)에서 다중 막횡단(K 채널, P2X 수용체, Na 채널) 도메인을 가질 수 있으며, 이는 세포막을 가로질러 기공을 형성한다. 기공은 채널의 선택성을 결정할 수 있다. 게이트는 기공 내부 또는 외부 영역에서 형성될 수 있다.

칼륨 채널의 경우, 칼륨 이온이 통과하는 작은 구멍 부위 주변의 폴리펩티드 사슬에서 산소 원자가 튀어나와 칼륨 이온이 배위될 수 있는 굵기로 배치되어 통과할 수 있다. 칼륨 이온과 나트륨 이온은 직경이 각각 0.133nm와 0.095nm로 나트륨 이온이 더 작지만, 칼륨 채널은 나트륨 이온을 거의 통과시키지 않는다. 이는 나트륨 이온은 작은 구멍 안에서 산소 원자와 너무 떨어져 있어, 작은 구멍에 들어갈 때 수화가 풀리면서 발생하는 에너지 손실을 회복할 수 없기 때문이다.^[55]

6. 조절 기전

화학 물질은 이온 통로를 차단하거나 활성화하여 이온 통로의 활성을 조절할 수 있다.^[56] 이온 통로의 개폐는 전압, 리간드, 기계적 자극, 온도 등 다양한 방식에 의해 조절된다.^[56][57][58]

• 전압 의존성: 막전위에 따라 개폐되며, 막전위 변화에 따라 특정 개폐를 수행한다.^[56]
• 리간드 의존성: 특정 분자와 결합하여 열리며, AMPA형 글루탐산 수용체와 NMDA형 글루탐산 수용체 등이 이에 해당한다.^[57]
• 기계적 자극 의존성: 세포막에 가해지는 기계적 변형이나 힘에 의해 열리며, 내이의 유모 세포가 대표적이다.^[58]
• 온도 의존성: 온도에 따라 채널이 열리는 정도가 달라진다.
• 누설 채널: 항상 열려 있어 특정 이온을 조금씩 통과시킨다.
• 인산화 의존성: 다른 단백질로부터의 인산화 신호에 의해 조절된다.

6. 1. 약물

• 테트로도톡신(TTX)은 복어와 일부 종류의 도롱뇽이 방어를 위해 사용하며, 나트륨 통로를 차단한다.
• 삭시톡신은 "적조"로도 알려진 와편모조류에 의해 생성되며, 전압 의존성 나트륨 통로를 차단한다.
• 코노톡신은 고둥이 먹이를 사냥하는 데 사용한다.
• 리도카인과 노보카인은 나트륨 이온 통로를 차단하는 국소 마취제 계열에 속한다.
• 덴드로톡신은 맘바 뱀에 의해 생성되며, 칼륨 통로를 차단한다.
• 이베리오톡신은 ''Hottentotta tamulus''(동부 인도 전갈)에 의해 생성되며 칼륨 통로를 차단한다.
• 헤테로포다톡신은 ''Heteropoda venatoria''(갈색 사냥거미 또는 라야)에 의해 생성되며 칼륨 통로를 차단한다.

• 칼슘 채널 개폐제 - Bay K8644 등
• 염화물 채널 개폐제 - 페난트롤린 등
• 칼륨 채널 개폐제 - 미녹시딜 등
• 나트륨 채널 개폐제 - DDT 등

6. 2. 질병 (채널병증)

• 셰이커 유전자 돌연변이: 전압 개폐 이온 통로에 결함을 일으켜 세포의 재분극을 늦춘다.
• 말 고칼륨혈성 주기적 마비와 인간 고칼륨혈성 주기적 마비 (HyperPP): 전압 의존성 나트륨 통로의 결함으로 인해 발생한다.
• 선천성 파라미오토니아 (PC) 및 칼륨 악화 근육긴장증 (PAM)
• 열성 경련 플러스 전신 간질 (GEFS+)
• 발작성 운동실조 (EA): 때때로 심한 협응 장애가 나타나며, 근연축을 동반하거나 동반하지 않을 수 있으며, 스트레스, 놀람 또는 운동과 같은 심한 운동에 의해 유발될 수 있다.
• 가족성 반신마비 편두통 (FHM)
• 제13형 척수소뇌 위축증
• QT 연장 증후군: 하나 이상의, 현재 10개의 다른 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 심실 심장 부정맥 증후군이며, 대부분이 칼륨 통로이고, 이들은 모두 심장 재분극에 영향을 미친다.
• 브루가다 증후군: 전압 개폐 나트륨 통로 유전자 돌연변이로 인해 발생하는 또 다른 심실 부정맥이다.
• 다소뇌회증: 전압 개폐 나트륨 통로 및 NMDA 수용체 유전자 돌연변이로 인해 발생하는 발달성 뇌 기형이다.^[42]
• 낭성 섬유증: 염소 통로인 CFTR 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다.
• 점액지질증 4형: TRPML1 통로를 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다.
• 이온 통로의 돌연변이와 과발현은 암세포에서 중요한 사건이다. 교모세포종에서 gBK 칼륨 통로 및 ClC-3 염소 통로의 상향 조절은 교모세포종 세포가 뇌 내에서 이동할 수 있게 하여 이러한 종양의 확산 성장 패턴을 초래할 수 있다.^[43]
• 좌멸 증후군: 장시간의 신체 압박으로 좌멸된 근육에서 유출된 칼륨에 의해 고칼륨혈증을 일으키고, 나트륨 채널이 비활성화되어 부정맥 - 심부전이 되는 증상이다.^[59][60]
• 이온 채널병

7. 이온 채널과 확률 과정

이온 채널의 행동은 수학과 확률을 사용하여 유용하게 모델링될 수 있다. 확률 과정은 무작위적으로 변화하는 것처럼 보이는 시스템과 현상의 수학적 모델이다.^[47] 매우 간단한 예시는 동전 던지기이다. 각 던지기는 앞면 또는 뒷면이 나올 확률이 동일하며, 확률은 과거 던지기의 결과에 영향을 받지 않는다. 이때 p_앞면 = 0.5 및 p_뒷면 = 0.5라고 말할 수 있다.^[48]

이온 채널 연구에서 특히 관련된 확률 과정의 형태는 마르코프 연쇄이다. 마르코프 연쇄에는 여러 상태가 있으며, 각 상태는 특정 시간 동안 다른 상태로 전환될 주어진 기회를 가진다.^[48] 이온 채널은 마르코프 연쇄처럼 작동하는 상태 전환(예: 열림, 닫힘, 비활성)을 겪는다.^[49] 마르코프 연쇄 분석을 사용하여 주어진 이온 채널의 특성, 열린 상태와 닫힌 상태의 가능성 있는 수를 포함한 결론을 내릴 수 있다.^[50] 또한, 마르코프 연쇄 분석을 사용하여 이온 채널을 세포막에 삽입하는 것을 정확하게 시뮬레이션하는 모델을 생성할 수 있다.^[51]

마르코프 연쇄는 확률 행렬과 결합하여 방정식 PX=X를 풀어서 안정 분포 행렬을 결정하는 데에도 사용될 수 있다. 여기서 P는 확률 행렬이고 X는 안정 분포 행렬이다. 이 안정 분포 행렬은 오랜 시간이 지난 후 각 상태의 상대적 빈도를 알려주며, 이온 채널의 맥락에서 이온 채널의 열림, 닫힘 및 비활성 상태의 빈도가 될 수 있다.^[52] 마르코프 연쇄 가정이 적용된다는 점에 유의해야 하며, 여기에는 (1) 각 상태에 대한 모든 전이 확률의 합이 1, (2) 확률 모델이 가능한 모든 상태에 적용되며, (3) 전이 확률이 시간에 따라 일정하다는 점이 포함된다. 따라서 마르코프 연쇄는 일부 상황에서 적용이 제한된다.^[52]

이온 채널 연구에 활용되는 다른 다양한 확률 과정이 있지만, 여기에서 관련시키기에는 너무 복잡하므로 다른 곳에서 자세히 살펴볼 수 있다.^[53]

8. 역사

앨런 호지킨과 앤드루 헉슬리는 활동 전위에 대한 노벨 생리학·의학상 수상 연구의 일환으로 1952년에 이온 통로에 의해 매개되는 전류의 기본적인 특성을 분석하였다.^[44][45] 1970년대에 버나드 카츠와 리카르도 밀레디는 잡음 분석을 사용하여 이온 통로의 존재를 확인하였다. 그 후 "패치 클램프"로 알려진 전기 생리학적 기록 기술을 통해 이온 통로의 존재가 더 직접적으로 나타났으며, 이 기술의 발명자인 에르빈 네어와 베르트 작만은 노벨상을 수상하였다.

로데릭 맥키넌은 이온 통로 구조 및 기능의 물리 화학적 특성에 대한 연구, 특히 X선 결정학적 단백질 구조 연구로 2003년 노벨 화학상을 수상하였다.

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